Antagoniste sélectif au
GPR84

(récepteur couplé aux protéines G)

Le GPR84 est classé comme récepteur orphelin puisque son ligand endogène définitif n’est pas identifié à ce jour. Cependant, il peut être activé par des acides gras à chaîne moyenne (MCFA) tels que l’acide décanoïque, le 6-OAU et le diindolylméthane (DIM), indiquant la présence de trois sites de liaison uniques, qui correspondent probablement à différents ligands endogènes. De plus, l’activation de chaque site de liaison peut entraîner différents effets en aval, un phénomène connu sous le nom de biais de signalisation, qui est bien documenté au sein de la superfamille RCPG.

GPR84 est une cible pro-inflammatoire principalement exprimée sur les cellules associées au système immunitaire et ses niveaux d’expression augmentent de manière significative pendant les périodes de stress inflammatoire. L’inhibition du GPR84 peut inhiber la migration des neutrophiles et des macrophages et réduire la libération de cytokines.

L’expression du GPR84 n’est pas restreinte aux cellules du système immunitaire ; il est également exprimé dans des tissus tels que les poumons, le cerveau, le cœur, les muscles, le côlon, les reins, le foie, l’intestin et les tissus adipeux. Par son rôle dans l’inflammation, GPR84 pourrait être un médiateur de la relation entre inflammation, obésité et diabète. Les modèles de rongeurs suggèrent que l’expression de GPR84 est régulée à la hausse dans les adipocytes en réponse au TNF-α libéré par les macrophages infiltrants, et que cela peut à son tour conduire à une régulation à la baisse de l’expression de l’adiponectine dans les adipocytes. L’adiponectine est connue pour avoir des effets anti-diabétiques, anti-inflammatoires et anti-athérogéniques, et elle fonctionne également comme un sensibilisant à l’insuline.

Nous pensons que le récepteur GPR84 pourrait être une cible biologique importante dans plusieurs domaines thérapeutiques d’intérêt. GPR84 est largement exprimé et pourrait jouer un rôle intéressant dans la relation entre inflammation, obésité et diabète. Notre recherche préclinique, combinée à des travaux publiés par d’autres groupes, indique un rôle potentiel de l’antagonisme du GPR84 dans les maladies fibrotiques, y compris la stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, la maladie intestinale inflammatoire, ou IBD, et la fibrose pulmonaire idiopathique, ou IPF.

En janvier 2023, nous avons nommé LMNL6511 comme candidat sélectionné pour le développement clinique de ce programme. Grâce à notre travail interne de découverte de médicaments et d’optimisation des composés d’intérêt, nous avons été en mesure de développer LMNL6511, une petite molécule à puissance élevée appartenant à une nouvelle classe structurelle d’antagonistes du GPR84. Dans le cadre de ce programme, nous avons synthétisé et testé plus de 1700 composés. Les résultats observés ont démontré que le LMNL6511 était plus de 30 fois plus puissant que le premier antagoniste clinique du GPR84, le GLPG1205, ce qui indique un risque réduit de toxicité limitant la dose aux concentrations actives chez l’humain.
Nous avons récemment terminé un essai clinique de phase 1 chez l’humain pour évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique du LMNL6511. Nous avons récemment commencé un essai clinique de phase 1b à doses multiples contrôlé par placebo chez des volontaires sains.