Carence en plasminogène

Qu’est-ce qu’un déficit en plasminogène?

Chez tous les patients présentant un déficit en plasminogène, les taux plasmatiques de plasminogène sont nettement réduits.1 Le plasminogène est une protéine naturelle synthétisée par le foie et qui circule dans le sang. Le plasminogène activé, appelé plasmine, est un composant enzymatique du système fibrinolytique et le principal enzyme impliqué dans la lyse des caillots et la clairance de la fibrine extravasée.2 Le plasminogène contribue également à la cicatrisation des blessures, à la migration cellulaire, au remodelage tissulaire, à l’angiogenèse et à l’embryogenèse.3

Les patients peuvent soit naître avec une incapacité à produire naturellement suffisamment de plasminogène, une condition appelée « déficit congénital en plasminogène » (DCP), ou souffrir d’une déficience aiguë ou acquise par suite d’un traumatisme ou d’une maladie.

La manifestation clinique la plus commune et la plus visible associée au DCP est la conjonctivite ligneuse, qui est caractérisée par des excroissances épaisses, ligneuses au niveau de la conjonctive de l’œil. Si elle demeure non traitée, la conjonctivite ligneuse peut produire des lésions de la cornée et possiblement conduire à la cécité. Ces excroissances ligneuses tendent à réapparaître après exérèse, ce qui nécessite ainsi de nombreuses procédures chirurgicales.

Bien que la conjonctivite ligneuse soit la lésion la plus caractérisée et la plus visible du déficit congénital en plasminogène, cette maladie est multi-systémique et peut aussi affecter les oreilles, les sinus, l’arbre trachéo-bronchique, l’appareil génito-urinaire et les gencives. Les lésions trachéo-bronchiques incluant des sécrétions hyper-visqueuses peuvent conduire à une détresse respiratoire. L’hydrocéphalie, une condition liée au dépôt de fibrine dans le système ventriculaire cérébral, a également déjà été signalée chez des enfants atteints de DCP.

Bien que notre priorité en matière de recherche et développement fut d’étudier le RyplazimMD chez des patients aux prises avec une déficience congénitale en plasminogène, la Société a l’intention d’explorer davantage les autres utilisations cliniques potentielles du plasminogène au cours des prochaines années.

Liminal BioSciences a mené des études précliniques sur la recherche de nouvelles indications telles que le traitement des blessures comme les ulcères diabétiques du pied ou la perforation de la membrane du tympan, ainsi que sur la déficience acquise en plasminogène suite aux brûlures graves et aux lésions pulmonaires aiguës. L’élargissement du programme de développement de plasminogène pourrait permettre à la Société de cibler de multiples indications cliniques dont les besoins médicaux ne sont pas comblés et de tirer parti du même ingrédient pharmaceutique actif (« IPA ») exclusif au moyen de différentes formulations et présentations.

Dans un essai pivot de deuxième et de troisième phase pour le traitement du DCP, la Société a recruté 15 patients atteints de DCP, dont six enfants, pour un traitement au produit RyplazimMD administré pendant 48 semaines. Chez tous les patients traités au RyplazimMD, les taux d’activité de plasminogène ont atteint l’augmentation de base visée au cours des 12 semaines de traitement. De plus, les lésions de tous les patients qui avaient des lésions actives visibles au moment de leur enrôlement dans l’essai ont guéri complètement dans les 48 semaines suivant le début du traitement. Les événements indésirables relevés au cours de l’étude clinique ont été qualifiés de bénins; aucun décès et aucun événement grave ou indésirable qui aurait pu provoquer l’arrêt de l’étude ne se sont produits.

Par l’entremise de sa filiale américaine Prometic Biotherapeutics Inc., la Société a soumis auprès de la Food and Drug Administration (FDA)une nouvelle demande d’homologation en septembre 2020, pour le traitement de patients atteints de déficience congénitale en plasminogène. La FDA a confirmé que la nouvelle demande est une réponse complète de classe 2 à la lettre de réponse complète émise en 2018 et a fixé au 5 juin 2021 la date d’examen et d’action en vertu du Prescription Drug User Fee Act (« PDUFA »).

Le RyplazimMD a déjà reçu de la FDA la désignation de médicament orphelin et de maladie pédiatrique rare pour le traitement de la déficience congénitale en plasminogène.

Quelques publications pertinentes :

Shapiro, A. et al., « Plasminogen replacement therapy for the treatment of children and adults with congenital plasminogen deficiency », Blood (2018) Mar 22;131(12) : 1301-1310.

Shapiro, A. et al., « An international registry of patients with plasminogen deficiency (HISTORY) », Haematologica (2020) Mar; 105(3) : 554-561

Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site ClinicalTrials.gov

*RyplazimMD est un médicament expérimental et n’est pas approuvé par la FDA.

References:

  1. Tefs K, Gueorguieva M, Klammt J, et al. Molecular and clinical spectrum of type I plasminogen deficiency: a series of 50 patients. Blood. 2006;108(9):3021-3026.
  2. Collen D, Ong EB, Johnson AJ. Human plasminogen in vitro and in vivo evidence for the biological integrity of NH2-terminal glutamic acid plasminogen. hromb Res. 1975;7(4):515-529.
  3. Castellino FJ, Ploplis VA. Structure and function of the plasminogen/plasmin system. Thromb Haemost. 2005;93(4):647-654.