Carence en plasminogène

Le Ryplazim™ (plasminogène) est le premier agent biopharmaceutique qui devrait être lancé sur le marché, sous réserve de l’examen et de l’approbation de la demande d’homologation de produits biologiques présentée à la FDA pour le traitement de la carence congénitale en plasminogène.

Le plasminogène est une protéine d’origine naturelle qui est synthétisée par le foie et qui circule dans le sang. La plasmine provient de l’activation du plasminogène ; elle est une composante fondamentale du système fibrinolytique et est la principale enzyme impliquée dans la dissolution de caillots et la désobstruction de fibrine extravasée. Le plasminogène est donc essentiel dans la guérison de blessures, la migration cellulaire, le remodelage des tissus, l’angiogenèse et l’embryogenèse.

Qu’est-ce qu’une carence en plasminogène?

La lésion la plus commune et la plus visible associée à la carence en plasminogène est la conjonctivite ligneuse, qui est caractérisée par des excroissances épaisses, ligneuses de la conjonctive des yeux, qui, si elle demeure non traitée, peut produire des lésions de la cornée et possiblement la cécité. Les excroissances ligneuses tendent à se répéter après l’ablation chirurgicale, nécessitant ainsi de nombreuses procédures chirurgicales.

Bien que la conjonctivite ligneuse soit la lésion la plus caractérisée et la plus visible de la carence congénitale en plasminogène, celle-ci est en fait une maladie multisystémique pouvant aussi affecter les oreilles, les sinus, l’arbre trachéobronchique, l’appareil génito-urinaire et les gencives. Les lésions trachéobronchiales incluant les sécrétions hyper visqueuses peuvent conduire à une détresse respiratoire. L’hydrocéphalie s’est aussi produite chez des enfants souffrant d’hypoplasminogénémie sévère, apparemment liée à la déposition de fibrine dans le système ventriculaire cérébral.

Les patients peuvent naître avec une incapacité à produire naturellement suffisamment de plasminogène, condition appelée carence congénitale en plasminogène, ou souffrir d’une carence aiguë ou acquise par suite d’un traumatisme ou d’une maladie. Bien que notre priorité soit de fournir le traitement de la carence congénitale en plasminogène, la Société entend élargir l’utilisation clinique du plasminogène en priorité au cours des prochaines années

Liminal BioSciences travaille à la poursuite de nouvelles indications telles que le traitement des blessures comme les ulcères diabétiques du pied ou la perforation de la membrane du tympan, et la carence en plasminogène acquise chez les patients qui reçoivent des soins intensifs pour des brûlures graves et l’atteinte pulmonaire aiguë (« APA »). L’élargissement du programme de développement de plasminogène permet à la Société de viser de multiples indications cliniques dont les besoins médicaux ne sont pas comblés et de cibler plusieurs indications cliniques dont les besoins sont non comblés et de tirer parti du même ingrédient pharmaceutique actif (« IPA ») exclusif au moyen de différentes formulations et présentations.

Information sur les essais cliniques pour le traitement de la déficience congénitale en plasminogène

Dans un essai clinique pivot de phase 2/3 visant le traitement de la carence congénitale en plasminogène, le Ryplazim(MC) a atteint ses paramètres primaires et secondaires après l’administration par intraveineuse du Ryplazim(MC) à dix patients pendant douze semaines. En plus d’être bien toléré et de n’avoir entraîné aucun incident défavorable sérieux lié au médicament, l’essai clinique de phase 2/3 a atteint un taux de succès de 100 % pour son paramètre primaire, soit une augmentation cible du niveau de plasma du plasminogène immédiatement avant la prochaine perfusion (« seuil »). De plus, les données cliniques observées indiquent que tous les patients qui avaient des lésions actives visibles au moment de leur recrutement dans l’étude clinique ont obtenu une guérison complète de toutes les lésions en quelques semaines de traitement, soit un taux de réponse de 100 % pour ce paramètre secondaire critique.

Le 28 mars 2018, Liminal a présenté une mise à jour du statut de l’examen de sa demande de BLA pour le Ryplazim(MC) par la FDA. Par la suite, la FDA a émis une lettre de réponse complète.

La FDA a indiqué que la soumission de la demande de BLA modifiée pour le Ryplazim(MC) ne changerait pas les désignations préalablement accordées, y compris le statut de revue prioritaire, les désignations orphelines et la désignation de maladie pédiatrique rare pour le Ryplazim(MC) pour le traitement de la déficience congénitale en plasminogène.

La société à l’intention de déposer un amendement à sa demande de licence pour produits biologiques (Biologics License Application – BLA) auprès de la FDA au cours du premier semestre 2020.

Études cliniques

References:

  1. Tefs K, Gueorguieva M, Klammt J, et al. Molecular and clinical spectrum of type I plasminogen deficiency: a series of 50 patients. Blood. 2006;108(9):3021-3026.
  2. Collen D, Ong EB, Johnson AJ. Human plasminogen in vitro and in vivo evidence for the biological integrity of NH2-terminal glutamic acid plasminogen. hromb Res. 1975;7(4):515-529.
  3. Castellino FJ, Ploplis VA. Structure and function of the plasminogen/plasmin system. Thromb Haemost. 2005;93(4):647-654.