PBI-4547

Essais cliniques sur le PBI 4547, et la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD)/la stéatose hépatite non alcoolique (SHNA)

Le PBI-4547 est un nouvel agent immunométabolique actif administré par voie orale qui présente une activité antidiabétique, anti-hyperlipidémique, anti-inflammatoire et anti-fibrotique, démontré dansplusieurs modèles animaux. Le PBI-4547 est une petite molécule active qui est un antagoniste du GPR84, un agoniste du GPR40 (FFAR1)/GPR120 (FFAR4) et un activateur partiel des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR pour peroxisome proliferator-activated receptors). Le traitement par le PBI-4547 a considérablement amélioré la régulation métabolique du glucose et des lipides, et a réduit la stéatose hépatique, le gonflement et le score global de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) chez des souris nourries à haute teneur en matières grasses (HFD pour high-fat diet). On a constaté que le PBI-4547 dans le foie avait comme effet d’augmenter l’oxydation des acides gras et l’expression des protéines de découplage mitochondrial. Le profilage métabolomique a démontré que la dysrégulation métabolique induite par une diète à haute teneur en matières grasses est abolie par le PBI-4547. Des études précliniques suggèrent que le PBI-4547 a le potentiel d’être un nouveau traitement pour la NAFLD/SHNA, le syndrome métabolique et d’autres maladies du foie.

NAFLD : SHNA et NAFL

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD, pour Nonalcoholic fatty liver disease) se définit comme étant l’accumulation de lipides dans le foie, constatée par un examen radiologique ou histologique, en absence de causes coexistantes de maladie hépatique chronique ou de cause secondaire de stéatose, notamment les drogues, une consommation importante d’alcool, ou des maladies métaboliques héréditaires ou acquises. Le spectre de la NAFLD comprend deux sous-types : le foie gras non alcoolique (NAFL pour nonalcoholic fatty liver) et la stéatose hépatite non alcoolisée (SHNA). La NAFL isolée se caractérise par une stéatose dans au moins 5 % des hépatocytes, tandis que la SHNA se définit par un ensemble de caractéristiques comprenant la stéatose, l’inflammation lobulaire et portale et des lésions des cellules hépatiques sous forme de gonflement des hépatocytes.1

NASH, Prévalence et Incidence

La stéatohépatite non alcoolique (SHNA) est fortement associée au surpoids ou à l’obésité et au syndrome métabolique. Le syndrome métabolique comprend un ensemble d’affections qui surviennent ensemble, comme l’hypertension artérielle, l’hyperglycémie, l’excès de graisse corporelle autour de la taille et des taux anormaux de cholestérol ou de triglycérides. Une récente analyse portant sur plusieurs études impliquant plus de 8,5 millions de personnes dans 22 pays a démontré que plus de 80 % des patients atteints de stéatohépatite non alcoolique sont en surpoids ou obèses, 72 % présentent une dyslipidémie et 44 % ont reçu un diagnostic de diabète de type 2.2 La prévalence de la NAFLD aux États-Unis est de 24 % à 26 % environ, soit environ 85 millions d’Américains. On estime que jusqu’à 20 à 30 % de ces cas (environ 17 à 25 millions d’Américains) présentent une SHNA. Selon les projections futures, on prévoit une augmentation exponentielle de la SHNA d’ici 2025, qui devrait toucher près de 43 millions d’Américains.3 Le nombre de patients en attente d’une greffe du foie en raison de la SHNA a presque triplé de 2004 à 2013, et en 2013, la SHNA est devenue la deuxième maladie en importance parmi les patients en attente d’une greffe du foie.4 La modélisation dynamique de Markov prévoit que les cas de cirrhose décompensée associée à la SHNA (par exemple, l’insuffisance hépatique) augmentera de 161 %, passant d’environ 144 000 à 376 000 cas au cours des 15 prochaines années.5 Ces projections prévoient que la SHNA dépassera le VHC (virus de l’hépatite C) comme principale cause de maladie hépatique chronique chez les patients en attente d’une greffe du foie.

Renseignements sur les stades de développement et les essais cliniques

Le présent essai clinique vise à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses uniques croissantes de PBI-4547 chez des sujets sains (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04068259). Au total, 40 participants adultes recevront successivement 1 des 5 doses de PBI-4547 ou le placebo correspondant, chaque cohorte de 8 participants étant randomisée dans un rapport de 3:1 pour recevoir PBI-4547 ou le placebo correspondant. L’essai clinique de phase 1 est mené par le CRO, Syneos, situé à Québec et à Montréal, Canada.

La stéatohépatite non alcoolique (SHNA) est une maladie à multiples facettes qui comprend la dysrégulation métabolique, l’inflammation chronique et la fibrose. Dans les modèles animaux pertinents, le PBI-4547 présente une activité contre chacun de ces aspects de la maladie.

Le PBI-4547 est un médicament expérimental dont l’innocuité et l’efficacité n’ont pas encore été établies.
Pour plus d’informations au sujet de l’essai clinique de phase 1 sur le PBI-4547, veuillez cliquer sur le lien suivant : http://www.clinicaltrials.gov

References:

  1. Lindenmeyer, C McCullough, A. The Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—An Evolving View. Clin Liver Dis 2018;22:11–21.
  2. Diehl, A Day, C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377:2063-72.
  3. Shetty, A Syn, W. Health and Economic Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in the United States and Its Impact on Veterans. Federal Practitioner January 2019.
  4. Wong, R Aguilar, M, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Second Leading Etiology of Liver Disease Among Adults Awaiting Liver Transplantation in the United States. Gastroenterology 2015;148:547–555.
  5. Estes, C Quentin, M, et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. Journal of Hepatology 2018;69: 896–904.